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[조류독감] 중국 H7N9 신종플루 환자, 타미플루 내성 발현(랜싯)

건강과대안 — Wed, 29 May 2013 03:05:26 +0000

최근 중국에서 발생한 H7N9 신종 인플루엔자 바이러스에 감염된 3명의 환자에게서 감염 초기
(감염 48시간 내)에 치료제로 사용할 수 있는 항바이러스제인 타미플루에 내성이 확인되었다는
중국 연구진의 논문입니다.

상하이 공중보건센터(上海市公共卫生中心 , the Shanghai Public Health Clinical Centre)에서
2013년 4월 4일~4월 20일 항바이러스제(oseltamivir or peramivir)를 투여받은 14명의 환자를
대상으로 항바이러스제의 작용을 저해하는 neuraminidase inhibitors의 돌연변이를 조사하여
인플루엔자 감염 회복과의 관련성을 조사하였다고 합니다.

타미플루 내성이 나타난 3명의 환자는 증상이 악화되었으며, 그 중 2명은 사망하였다고 합니다. 2명의 환자에게선 인플루엔자 바이러스의 neuraminidase (NA) 유전자의 Arg292Lys 돌연변이
(mutation)가 확인되었다고 하며, 2명의 환자는 부신피질호르몬제 처치를 받은 것이 확인되었다
고 합니다.

사실 타미플루 내성은 지난 번 H1N1 신종플루 대유행 당시 이미 확인된 현상으로 이번에 중국
에서 이러한 내성이 확인된 사실은 이미 예상할 수 있었습니다.

올해 중국에서 발생한 H7N9 신종 인플루엔자 바이러스 환자는 확진 130명, 사망 32명이고…
타미플루를 처방받은 14명의 환자 중에서 3명에게서 내성이 나타난 것은 인플루엔자 대유행
시기에 초기 치료제로서 타미플루가 무용지물이 될 가능성이 갈수록 높아진다는 우려가 제기될
수 있는 상황이라 생각합니다.

타미플루를 사용하면 할 수록 내성률은 증가할 수 밖에 없으며, 타미플루를 인플루엔자 예방약
으로 생각하여 오남용하는 것은 필연적으로 이 약물에 내성을 지닌 돌연변이 바이러스가 나타
날 수 밖에 없다는 것을 이 논문은 다시금 상기시켜 주고 있습니다.

이 논문은 5월 28일자 [랜싯(The Lancet)]지 온라인판에 발표되었으며… 원문은 첨부파일을
보시기 바랍니다. 아래 내용은 논문의 요약문입니다.

Association between adverse clinical outcome in human disease caused by novel influenza A H7N9 virus and sustained viral shedding and emergence of antiviral resistance

Yunwen Hu, Shuihua Lu, Zhigang Song, Wei Wang, Pei Hao, Jianhua Li, Xiaonan Zhang, Hui-Ling Yen, Bisheng Shi, Tao Li, Wencai Guan, Lei Xu, Yi Liu, Sen Wang, Xiaoling Zhang, Di Tian, Zhaoqin Zhu, Jing He, Kai Huang, Huijie Chen, Lulu Zheng, Xuan Li, Jie Ping, Bin Kang, Xiuhong Xi, Lijun Zha,Yixue Li, Zhiyong Zhang, Malik Peiris, Zhenghong Yuan

출처 : The Lancet, Published Online May 28, 2013
http://dx.doi.org/10.1016/
S0140-6736(13)61125-3

Summary
Background On March 30, a novel influenza A subtype H7N9 virus (A/H7N9) was detected in patients with severe respiratory disease in eastern China. Virological factors associated with a poor clinical outcome for this virus remain unclear. We quantified the viral load and analysed antiviral resistance mutations in specimens from patients with A/H7N9.

Methods
We studied 14 patients with A/H7N9 disease admitted to the Shanghai Public Health Clinical Centre(SPHCC), China, between April 4, and April 20, 2013, who were given antiviral treatment (oseltamivir or peramivir) for less than 2 days before admission. We investigated the viral load in throat, stool, serum, and urine specimens obtained sequentially from these patients. We also sequenced viral RNA from these specimens to study the mutations
associated with resistance to neuraminidase inhibitors and their association with disease outcome.

Findings
All patients developed pneumonia, seven of them required mechanical ventilation, and three of them further deteriorated to become dependent on extracorporeal membrane oxygenation (ECMO), two of whom died. Antiviral treatment was associated with a reduction of viral load in throat swab specimens in 11 surviving patients. Three patients with persistently high viral load in the throat in spite of antiviral therapy became ECMO dependent.
An Arg292Lys mutation in the virus neuraminidase (NA) gene known to confer resistance to both zanamivir and oseltamivir was identified in two of these patients, both also received corticosteroid treatment. In one of them, wild-type sequence Arg292 was noted 2 days after start of antiviral treatment, and the resistant mutant Lys292 dominated 9 days after start of treatment.

Interpretation
Reduction of viral load following antiviral treatment correlated with improved outcome. Emergence of NA Arg292Lys mutation in two patients who also received corticosteroid treatment led to treatment failure and a poor clinical outcome. The emergence of antiviral resistance in A/H7N9 viruses, especially in patients receiving corticosteroid therapy, is concerning, needs to be closely monitored, and considered in pandemic preparedness planning.

Funding
National Megaprojects of China for Infectious Diseases, Shanghai Municipal Health and Family Planning Commission, the National Key Basic Research Program of China, Ministry of Science and Technology, and National Natural Science Foundation of China.

[돼지독감] 국내 신종플루 사망자 총 185명

건강과대안 — Sun, 03 Jan 2010 14:38:20 +0000

신종플루 감소세 지속…총 사망자 185명
뉴시스 | 강수윤 | 입력 2009.12.31 15:12

서울=뉴시스】강수윤 기자 = 국내 신종인플루엔자 유행추세가 하락세를 지속하고 있는 것으로 나타났다.

보건복지가족부 중앙인플루엔자대책본부는 지난주(52주차 12.20~26) 신종플루 주간 집단 발생 사례는 8건, 일일 항바이러스제 처방건수는 1만1640건으로 전주 보다 23.7% 감소했다고 31일 밝혔다.

다만 전국 814개 표본감시 의료기관을 방문한 ‘외래환자 1000명당 인플루엔자 유사 환자수’(ILI)는 13.71(명)로 전주(12.30)보다 11.5% 증가했다.

지난주 타미플루 내성을 보인 3세 여자아이 1명이 추가로 보고돼 타미플루 내성사례는 모두 5건으로 늘었다.

타미플루 내성사례 5건 중 4건은 5살 이하 영·유아에서 발견됐다고 대책본부는 설명했다.

또 지난주에만 15명이 신종플루로 숨진 것으로 확인돼 지금까지 신종플루 사망자는 모두 185명으로 늘어났다.

검출된 인플루엔자 바이러스 중 신종플루 바이러스가 검출된 사례는 38.3%였다. 독감에 걸린 사람 중 38.3%가량이 신종플루에 걸린 것이라는 뜻이다.

대책본부는 “신종플루가 전반적으로 감소추세지만 기온이 낮아지고 실내 생활이 늘어나면서 내년 1월 중 예방접종을 시행하는 만성질환자나 65세 이상 노인 및 집단생활자를 중심으로 소규모 유행이 계속될 수 있다”고 지적했다.

한편 6개월 미만 영아 보호자 예방접종은 내달 18일부터 위탁의료기관에서 시작된다. 신종플루 백신 접종 통보를 받고도 접종하지 않은 축산농가에서는 즉시 접종을 받아야 한다.

shoon@newsis.com

[돼지독감] A Community Cluster of Oseltamivir-Resistant Cases of 2009 H1N1 Influenza

건강과대안 — Thu, 10 Dec 2009 13:05:12 +0000

A Community Cluster of Oseltamivir-Resistant Cases of 2009 H1N1 Influenza

출처 : Published at www.nejm.org December 9, 2009 (10.1056/NEJMc0910448)

To the Editor: Oseltamivir-resistant infection with the 2009pandemic influenza A (H1N1) virus has so far been describedonly rarely and is conferred by the H275Y substitution in theneuraminidase enzyme.¹ Only 3 of the 32 patients with oseltamivir-resistantinfection reported on as of this writing were not receivingoseltamivir when the resistant viruses were detected, and ongoingcommunity transmission has not yet been shown.¹ However, theemergence of oseltamivir-resistant 2009 H1N1 influenza remainsa grave concern, since widespread oseltamivir resistance hasbeen observed in seasonal H1N1. This resistance was unrelatedto selective drug pressure, and the H275Y substitution did notappear to reduce transmissibility or severity.²^,³ We reporton a cluster of seven cases of oseltamivir-resistant 2009 H1N1infection in Vietnam.

In July 2009, during a 42-hour journey, 10 students socializedtogether in the same train carriage. None of the students kneweach other before the journey, none had contact with a personwith suspected influenza in the week before the trip, none weresymptomatic during the journey, and none were previously orcurrently receiving oseltamivir. Fever developed in four ofthe students within 12 hours after arrival and in two more studentswithin 48 hours after arrival (Fig. 1 in the Supplementary Appendix,available with the full text of this letter at NEJM.org). Anadditional case was identified in a traveler in a differentcarriage (Patient G). Nasal swabs, throat swabs, or both fromall seven persons were positive for 2009 H1N1 RNA when testedwith reverse-transcriptase–polymerase-chain-reaction (RT-PCR)assays, and viruses were successfully cultured from specimensobtained from three of the persons. The H275Y substitution wasdetected retrospectively in diagnostic specimens obtained fromall seven subjects before any oseltamivir treatment. The concentrationsof oseltamivir carboxylate required for a 50% inhibition ofneuraminidase activity of the isolated viruses in a fluorometricneuraminidase-inhibition assay were 323.6, 429.5, and 889.2nM; these concentrations confirmed resistance⁴ (see the Supplementary Appendix).

Six patients were admitted to a hospital for isolation, onepatient was isolated at home, and all were treated with oseltamivirphosphate at a dose of 75 mg twice daily (Fig. 1 in the Supplementary Appendix), since resistance testing had not yet been performed.All patients recovered uneventfully, although one patient (PatientF), with the highest 50% inhibitory concentration, continuedto test positive on RT-PCR until day 9, despite receiving oseltamivirfrom the day of the onset of illness (Fig. 1 in the Supplementary Appendix). An extensive public health investigation did notidentify additional patients or the index patient.

In this cluster, infection developed in at least 6 of the 10people who were probably exposed to the index patient; thisshows that resistant 2009 H1N1 viruses are transmissible andcan replicate and cause illness in healthy people in the absenceof selective drug pressure. Ongoing transmission from the clusterwas not detected, but the tracing of all contacts was not possible,so ongoing transmission cannot be ruled out. However, only threeother resistant cases have been detected in Vietnam as of thiswriting, and all were due to selection of resistant virusesduring treatment rather than person-to-person transmission.Although data are limited, it is likely that the detected levelsof oseltamivir resistance are clinically relevant.⁵ The lossof oseltamivir as a treatment option for severe 2009 H1N1 infectioncould have profound consequences. To minimize this risk, theuse of oseltamivir should be restricted to prophylaxis and treatmentin high-risk persons or the treatment of people with severeor deteriorating illness, antiviral stockpiles should be diversified,and optimal dosages and combination therapies should be urgentlystudied. Close monitoring and reporting of resistance to neuraminidaseinhibitors are essential.

Le Quynh Mai, M.D., Ph.D.
National Institute of Hygiene and Epidemiology
Hanoi, Vietnam

Heiman F.L. Wertheim, M.D., Ph.D.
Oxford University Clinical Research Unit
Hanoi, Vietnam

Tran Nhu Duong, M.D., Ph.D.
National Institute of Hygieneand Epidemiology
Hanoi, Vietnam

H. Rogier van Doorn, M.D., Ph.D.
Oxford University Clinical Research Unit
Ho Chi Minh City, Vietnam

Nguyen Tran Hien, M.D., Ph.D.
National Institute of Hygieneand Epidemiology
Hanoi, Vietnam

Peter Horby, M.B., B.S., F.F.P.H.
Oxford University Clinical Research Unit
Hanoi, Vietnam
peter.horby@gmail.com

for the Vietnam H1N1 Investigation Team

Supported by grants from the Wellcome Trust United Kingdom (081613/Z/06/Zand 077078/Z/05/Z, to Drs. Wertheim, van Doorn, and Horby) andthe South East Asia Infectious Disease Clinical Research Network(N01-A0-50042, to Drs. Wertheim, van Doorn, and Horby).

Financial and other disclosures provided by the authors areavailable with the full text of this letter at NEJM.org.

This letter (10.1056/NEJMc0910448) was published on December9, 2009, at NEJM.org.

References

Oseltamivir-resistant pandemic (H1N1) 2009 influenza virus, October 2009. Wkly Epidemiol Rec 2009;84:453-459. [Medline]
Moscona A. Global transmission of oseltamivir-resistant influenza. N Engl J Med 2009;360:953-956. [Free Full Text]
Cianco B, Meerhoff T, Kramarz P, et al. Oseltamivir-resistant influenza A(H1N1) viruses detected in Europe during season 2007-8 had epidemiological and clinical characteristics similar to co-circulating susceptible A(H1N1) viruses. Euro Surveill 2009;14:pii=19412-pii=19412.
Wetherall NT, Trivedi T, Zeller J, et al. Evaluation of neuraminidase enzyme assays using different substrates to measure susceptibility of influenza virus clinical isolates to neuraminidase inhibitors: report of the Neuraminidase Inhibitor Susceptibility Network. J Clin Microbiol 2003;41:742-750. [Free Full Text]
Wattanagoon Y, Stepniewska K, Lindegårdh N, et al. Pharmacokinetics of high-dose oseltamivir in healthy volunteers. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:945-952. [Free Full Text]

[돼지독감] 오셀타미비르 내성 신종인플루엔자에 감염된 사례 보고

건강과대안 — Mon, 07 Dec 2009 10:32:43 +0000

오셀타미비르¹⁾ 내성 신종인플루엔자에 감염된 사례 보고

The first patient infected with Oseltamivir-resistant Influenza A(H1N1)2009 virus

질병관리본부 전염병대응센터 역학조사과
질병관리본부 감염병센터 인플루엔자바이러스과

출처 : 주간건강과질병 2009-12-04 /제2권 49호

2009년 10월 22일 세계보건기구는 뉴라미니다제 내성 신종인플루엔자에 감염된 39명의 환자들에 대해 보고하였는데, 이들의 공통적인 특성을 살펴보면 NA 유전자의 275번째 아미노산이 히스티딘(Histidine)에서 티로신(Tyrosine)으로 변이(H275Y)된 바이러스라는 것이다. 이들 바이러스는 자나미비르에는 감수성을 보였다. 면역저하자, 그리고 예방적으로 항바이러스제를 복용한 경우가 오셀타미비르 내성 신종인플루엔자 감염과 관련이 있을 것으로 추정된다.
2009년 8월, 미국에서는 2명의 중증 면역억제자(모두 골수이식환자)에서 1개월 이상 지속적으로 신종인플루엔자 바이러스가 배출되던 중 오셀타미비르 내성 신종인플루엔자 바이러스가 동정된 사실이 보고되었다. 미국의 한 여름캠프에서는 캠프에 참가 중인 학생들에게 예방적 목적으로 오셀타미비르를 사용하던 중 청소년 2명이 오셀타미비르 내성 신종인플루엔자에 감염된 것으로 확인되었으며, 캐나다에서는 13세 소년이 신종인플루엔자에 감염된 이후 가족들이 예방적으로 오셀타미비르를 투약받았으나 소년의 아버지가 오셀타미비르 내성 신종인플루엔자에 감염된 사례가 있었다.
우리나라에서도 11월 초에 오셀타미비르 내성 신종인플루엔자 바이러스가 처음으로 확인되었다. 5세 남자 아이(키 95cm, 몸무게 11.8kg)로 10월 29일 급성열성호흡기 증상이 있어 응급실로 내원하였고, 유전자 검사 결과 신종인플루엔자 감염이 확인되어 오셀타미비르를 투약하기 시작하였다. 환자는 기저질환으로 인하여 항경련제를 복용하고 있었고 상기도 감염에 의한 합병증(폐렴 등)으로 수차례 입원하여 치료받은 과거력이 있으며, 대부분의 시간을 집에서 생활하고 있었다. 환자는 내원 당시 발열, 무기력, 기침, 가래, 콧물이 있었으며, 숨소리가 거칠고 양쪽 폐에서 호흡잡음, 천명음이 들리는 등 폐렴 등의 합병증이 동반되었다는 판단 하에 오셀타미비르 외에 항생제(Ceftriaxone)와 스테로이드를 함께 투약하였다.
11월 2일까지 5일간 오셀타미비르 30㎎씩 하루 2회 투약하였으나, 11월 3일 다시 38.4℃의 발열과 함께 호흡곤란이 심해지고 양쪽 눈이 위를 향하는 경련이 있어, 항생제(Klaricid)를 추가하고 중환자실에서 집중 치료를 시작하였다. 11월 5일 신종인플루엔자 바이러스가 계속 동정되어 당일부터 오셀타미비르 용량을 증량하여 60㎎씩 하루 2회 5일간 다시 투약하였다. 11월 6일 추적검사를 시행한 결과 신종인플루엔자는 더 이상 확인되지 않았고, 환자는 호전되어 11월 13일 퇴원하였다.
11월 26일 현재까지 본 환자와 관련된 신종인플루엔자 감염 환자는 보고된 바 없다. 환자의 진료를 담당했던 의료진은 적절한 용량의 항바이러스제를 충분한 기간 동안 사용하였음에도 신종인플루엔자가 지속적으로 동정됨에 따라 11월 5일 채취된 검체에 대한 오셀타미비르 내성검사를 질병관리본부 인플루엔자바이러스과에 의뢰하였다. 인플루엔자바이러스과의 내성검사 실시 결과, 11월 13-14일 오셀타미비르 내성 관련 유전자 변이를 확인하였고 11월 25일 바이러스 증식 및 약제에 대한 반응성 분석을 통해 오셀타미비르에 내성이 있음을 최종 확인하게 되었다.
이 환자의 가족 등 밀접 접촉자 중에 신종인플루엔자 (의심)환자는 없었던 것으로 파악되었으며, 오셀타미비르 투약 기간과 인플루엔자 바이러스가 지속적으로 동정되는 기간이 짧아 치료 과정 중에 내성주로 변이되었을 가능성은 낮을 것으로 보인다. 환자의 오셀타미비르 내성 바이러스의 감염 경로는 명확치 않으며, 환자로부터 타인으로 전파되었을 가능성도 낮다. 또한 오셀타미비르 내성 바이러스 감염이 바이러스 배출 기간에는 영향을 미쳤을 수 있으나 환자의 경과에 미친 영향(기존의 환자 과거력을 고려 시)은 감수성 바이러스와 차이가 없는 것으로 보인다.
현재 오셀타미비르에 내성을 가진 인플루엔자 바이러스인 경우, 흡입용 자나미비르 외 적절한 항바이러스제가 없는 실정이다. 질병관리본부에서는 계절인플루엔자 및 신종인플루엔자의 항바이러스제 내성 감시체계를 운영하고 있는데, 2009년 11월 26일 현재 내성검사를 실시한 531건 중 본 사례 1례에서만 내성을 확인하였다. 의료현장에서 오셀타미비르에 잘 반응하지 않는 사례 등 항바이러스제 내성 바이러스 감염이 의심되면, 질병관리본부 인플루엔자바이러스과로 내성검사를 의뢰할 수 있다.

1) 오셀타미비르(Oseltamivir) : 상품명 타미플루(Tamiflu)

[돼지독감] 국내 첫 타미플루 내성 신종플루 확인

건강과대안 — Mon, 30 Nov 2009 12:16:50 +0000

국내 첫 타미플루 내성 신종플루 확인

연합뉴스 | 입력 2009.11.30 11:46 | 수정 2009.11.30 11:53

다른 치료제 리렌자는 잘 들어
(서울=연합뉴스) 하채림 기자 = 국내에서 타미플루에 내성을 보이는 신종플루 바이러스가 처음으로 확인됐다.

보건복지가족부 인플루엔자대책본부는 지난달 신종플루로 확진된 수도권 거주 5세 남아로부터 항바이러스제 타미플루에 내성인 바이러스균주를 분리했다고 30일 밝혔다.

국내에서 분리한 신종플루 바이러스가 치료제 타미플루에 내성을 보이기는 이번이 처음이다.
그러나 이 바이러스는 또다른 치료제 ‘리렌자’에는 내성을 보이지 않았다.
세계보건기구(WHO)에 따르면 지금까지 전세계적으로 75건의 타미플루 내성 신종플루 바이러스가 확인됐으며 모두 바이러스의 ‘뉴라미니다제’ 유전자의 275번째 염기에서 변이(H275Y)가 발견됐다.

이번에 국내에서 분리된 내성 바이러스도 동일한 변이를 보였다고 복지부는 설명했다.
타미플루 내성 바이러스에 감염된 이 환자는 지난달 29일 발열과 기침, 콧물 증세로 인근 병원을 찾았으며 당일 확진 판정을 받아 같은 날부터 다음달 2일까지 타미플루를 복용했다.

타미플루 투약을 마친 이후에도 열이 계속되고 호흡곤란이 발생하는 등 증상이 악화돼 병원이 5일 신종플루 검사를 다시 실시했으며 재검에서도 ‘양성’이 나와 타미플루를 다시 투여했다.

해당 병원이 5일 질병관리본부에 이 사례를 의뢰해 질병관리본부가 검사를 실시한 결과 5일 채취한 검체에서는 양성으로, 6일 채취한 검체는 음성으로 전이된 것으로 나타났다.

이후 13~14일경 내성 바이러스에 감염된 것으로 최종 확인됐다.
보건당국은 지금까지 610건의 신종플루 바이러스에 대해 내성 검사를 실시한 결과 1건에서 변이가 확인된 것이라고 설명했다.

복지부는 “항바이러스제 처방을 받으면 1일 2회 5일간 정확하게 복용하고 증상이 지속되는 경우에 즉시 관할 보건소에 알려달라”고 당부했다.

tree@yna.co.kr
(끝)

[돼지독감] 타미플루 내성 바이러스, 사람간 감염 확인 중

건강과대안 — Sat, 21 Nov 2009 14:05:28 +0000

Comment : 타미플루에 내성을 지닌 신종플루 변종 바이러스 출현 보고는 현 상황을 심각하게 만들 정도의 놀라운 보고가 결코 아닙니다. 타미플루 투약건수가 많아짐에 따라 충분히 예견되었던 결과이고… 아직까지 변종 바이러스의 병독력이 강해졌다는 보고는 없습니다. 타미플루 내성 바이러스는 리렌자에 감수성이 있을 것이고, 여전히 병독력이 약한 바이러스에 불과하기 때문에 전혀 심각한 상황은 아니라고 생각합니다.

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英, 변형 신종플루 사람간 감염 확인중

연합뉴스 | 입력 2009.11.21 03:38 | 수정 2009.11.21 03:45

웨일스 5명 타미플루 내성 바이러스 발견

(런던=연합뉴스) 이성한 특파원 = 항바이러스제인 타미플루에 내성을 지닌 변형 신종플루가 환자들 사이에 감염된 것으로 추정돼 영국 보건당국이 조사를 벌이고 있다.

영국 보건당국 관계자는 20일 “타미플루에 내성을 지닌 신종플루 변형 바이러스의 인간 대 인간 감염 가능성에 대해 정밀 조사에 착수했다”고 밝혔다.

이 변형 바이러스는 카디프의 웨일스대학병원에 입원 중인 5명의 환자에서 발견됐으며 이 가운데 2명은 회복됐고 1명은 중환자실에서, 2명은 입원 치료를 받고 있다.

3명의 환자는 병원에서 감염된 것으로 추정되고 있다.
이들의 감염 경로가 최종 확인될 경우 타미플루에 내성을 보이는 변형 바이러스가 인간 대 인간으로 감염된 첫 번째 사례라고 BBC는 보도했다.

지금까지 타미플루에 내성을 보이는 사례는 전세계적으로 수 십 건 보고됐지만 이는 타미플루를 복용한 뒤 생긴 것으로 약 복용과 무관하게 인간 대 인간 감염 사례는 아직 확인되지 않았다.

미국의 한 여름 캠프에서 2명 사이에 타미플루에 내성을 보이는 인간 대 인간 감염으로 보이는 사례가 보고됐지만 확인되지는 않았다.

타미플루에 내성을 보이는 변형 바이러스의 출현은 신종플루에 대처하는데 심각한 문제를 일으킬 수 있어 세계 보건당국이 바짝 긴장하고 있다.

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미국서도 타미플루 내성 갖춘 환자 4명 발견

뉴시스 | 유세진 | 입력 2009.11.21 07:51

【애틀란타=AP/뉴시스】유세진 기자 = 미국의 한 병원에서 신종 인플루엔자 A(H1N1) 치료제인 타미플루에 내성을 갖춘 바이러스에 감염된 환자 4명이 발견됐다고 미 보건 관리들이 20일(현지시간) 밝혔다.

이들은 노스캐롤라이나주 더햄의 듀크대학의료센터 연구진들에 의해 발견됐다.
스위스의 로슈사가 만든 타미플루는 신종 플루의 2개 치료제 가운데 하나다. 보건 관리들은 신종 플루 바이러스가 치료제에 내성을 갖추는지 여부를 면밀하게 관찰해 왔다.

지난 4월 신종 플루 출현 이후 치료제에 내성을 갖춘 변종 바이러스는 미국 15건을 포함해 전 세계적으로 모두 52건이 보고됐다.

영국 BBC 방송은 영국 웨일스에서도 타미플루에 내성을 갖춘 변종 바이러스에 감염된 환자 5명이 발견됐다고 전했다.

dbtpwls@newsis.com

ofcourse@yna.co.kr
(끝)

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유럽서 변종 신종플루 잇따라 출현
英.노르웨이 등..WHO, 위험성 평가 절하

연합뉴스 | 입력 2009.11.21 05:30 | 수정 2009.11.21 11:27 | 누가 봤을까? 40대 여성, 전라

(런던.제네바=연합뉴스) 이성한 맹찬형 특파원 = 유럽에서 인플루엔자 A［H1N1］(신종플루) 바이러스의 변종이 발견됐다는 보고가 잇따라 각국 보건당국을 긴장시키고 있다.

영국 웨일스의 한 병원에서는 항바이러스제 타미플루에 내성을 지난 변형 신종플루 바이러스의 인간 대 인간 감염 가능성이 제기됐고, 노르웨이에서는 신종플루 계열 바이러스 변종이 확인됐다.

최근 우크라이나에서는 변종플루로 인해 수백명이 사망했다는 언론보도와 함께 대통령까지 나서서 국제사회의 구호를 요청, 세계보건기구(WHO)가 서둘러 진화에 나서기도 했다.

영국 보건당국은 20일 “타미플루에 내성을 지닌 신종플루 변형 바이러스의 인간 대 인간 감염 가능성에 대해 정밀 조사에 착수했다”고 밝혔다.

신종플루 치료제로 널리 쓰이는 타미플루에 내성을 보이는 변형 바이러스가 확산되면 신종플루에 대처하는데 심각한 문제를 일으킬 수 있다.

또 노르웨이 보건당국은 이날 신종플루 계통 바이러스의 변종이 사망자 2명과 중증환자 1명에게서 확인됐으며, 변종이 감염자들의 증세를 악화시킨 원인이 됐을 가능성이 있다고 밝혔다.

특히 노르웨이 공중보건국은 “유전자 변이는 신종플루 바이러스가 인체 호흡기에 더 깊숙이 침투해 한층 심각한 질병을 유발하는 능력을 갖도록 하는 데 영향을 미쳤을 수 있다”고 말했다.

이에 대해 WHO는 변종 바이러스가 사망 등 치명적인 상황을 유발했다는 증거는 아직 없다며 노르웨이 보건국이 제기한 위험성을 평가 절하했다.

WHO는 전세계적으로 노르웨이뿐만 아니라 브라질, 중국, 일본, 멕시코, 우크라이나, 미국 등 일부 국가에서 유사한 변종 바이러스가 확인된 바 있다면서 “변종 바이러스는 사망자에게서 나타나지만, 가벼운 증세의 환자한테도 나타난다”고 말했다.

WHO는 “수많은 사망자들이 변종이 아닌 신종플루 바이러스에 감염돼 사망했다”며 “추가 조사가 진행 중이긴 하지만, 현재로선 변종 바이러스가 신종플루 감염과 증세 악화, 사망 등을 비정상적으로 증가시킨다는 증거는 없다”고 강조했다.

다행히 노르웨이의 변종 바이러스가 현재 일반 대중 사이에서 전염되지는 않고 있다는 데는 WHO와 노르웨이 보건국이 모두 동의하고 있다.

앞서 지난 15일 영국 일간 데일리 익스프레스는 신종플루보다 훨씬 치명적이고 확산 속도도 빠른 것으로 보이는 변종 바이러스가 우크라이나에서 발견돼 200명에 가까운 사망자가 발생했다고 보도했다.

빅토르 유셴코 우크라이나 대통령은 TV 인터뷰에서 “2가지의 계절성 인플루엔자와 캘리포니아 플루가 동시에 발생했다”며 이 3가지 바이러스의 조합이 훨씬 더 치명적인 새로운 변종 바이러스를 낳을 수 있다고 경고했다.

그러나 WHO는 지난 17일 긴급 발표를 통해 “우크라이나 환자들로부터 채취한 샘플에 대한 검사를 토대로 예비 실험을 실시한 결과 대유행 인플루엔자 바이러스(H1N1)에 중요한 변화가 나타나지 않았고, 현재 사용 중인 백신도 유효하다”며 논란 확산을 차단하는 데 주력했다.

mangels@yna.co.kr
(끝)

[돼지독감] 신종플루 예방적 투약 기간 동안 타미플루 내성 출현

건강과대안 — Thu, 12 Nov 2009 10:40:45 +0000

신종플루 예방적 투약 기간 동안 타미플루(oseltamivir) 내성 바이러스 출현

13세 천식 소년이 2009 H1N1virus에 감염되어 RT-PCR 검사 결과 양성으로 판정되어 그 가족들(59세 아버지, 50세 어머니, 15세 및 18세 누나)에게 타미플루를 예방적으로 투여함.

가족들 중 59세 아버지는 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease)이라는 기저질환을 가지고 있었는데… 타미플루 예방적 투약 기간 동안 타이플루 내성 바이러스가 나타남.

뉴라미다제 단백질에 돌연변이(mutant neuraminidase protein), 다시 말해 H275Y mutation 출연을 지속적으로 모니터링해야 할 필요성 있음.

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Published at www.nejm.org November 11, 2009 (10.1056/NEJMc0910060)

Emergence of Oseltamivir-Resistant Pandemic H1N1 Virus during Prophylaxis

출처 : http://content.nejm.org/cgi/content/full/NEJMc0910060

To the Editor: Neuraminidase inhibitors (oseltamivir and zanamivir) are recommended for treatment of severe illness caused by the 2009 pandemic influenza A (H1N1) virus, and their use has also been advocated for postexposure prophylaxis in high-risk persons.1 We report the emergence of an oseltamivir-resistant virus in a familial cluster of infections with the 2009 H1N1 virus.

In a 13-year-old boy with asthma, infection with the 2009 H1N1 virus developed and was confirmed by reverse-transcriptase polymerase-chain-reaction (RT-PCR) testing of a nasopharyngeal aspirate. Administration of oseltamivir (60 mg twice a day for 5 days for this boy who weighed 32 kg) was begun, and the patient was discharged home the same day. Simultaneous with treatment of the index patient, postexposure prophylaxis with oseltamivir (75 mg once a day for 10 days) was prescribed to all household contacts (the boy’s 59-year-old father, who had chronic obstructive pulmonary disease and was taking prednisone at a dose of 5 mg daily; 50-year-old mother; and 15-year-old and 18-year-old sisters). Approximately 24 hours after oseltamivir prophylaxis was begun, influenza-like symptoms developed in the father (Figure 1). On day 8 of oseltamivir prophylaxis, the father consulted his general practitioner because of persistent cough. A nasopharyngeal aspirate collected at that time was positive for the 2009 H1N1 virus, according to RT-PCR testing and culture. The father had an uneventful clinical course, and a nasopharyngeal aspirate sampled at the end of his illness was negative for the 2009 H1N1 virus. Influenza-like symptoms did not develop in any other household contacts.

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Figure 1. Symptoms, Antiviral Therapy, and Virologic Results in the Index Patient and His Father.

Timelines are shown for the index patient (the son), who was infected with a wild-type strain of 2009 H1N1 virus, and his father, who was infected with a H275Y mutant strain of 2009 H1N1 virus. NA denotes not applicable, ND not done, R resistant, RT-PCR reverse-transcriptase polymerase chain reaction, S susceptible, + positive, and – negative.

The 2009 H1N1 viral isolate collected from the index patient before oseltamivir therapy was susceptible to oseltamivir (50% inhibitory concentration, 0.27 nM) and zanamivir (50% inhibitory concentration, 0.18 nM), whereas the father’s 2009 H1N1 viral isolate was resistant to oseltamivir (50% inhibitory concentration, >400 nM) but susceptible to zanamivir (50% inhibitory concentration, 0.12 nM). Complete 2009 H1N1 virus genomes of the father’s virus (GenBank accession number, FN434454 [GenBank] ) differed from the index patient’s virus (GenBank accession number, FN434445 [GenBank] ) by only one substitution (H275Y) in the neuraminidase protein. The role of the H275Y substitution was assessed by generating recombinant neuraminidase proteins.2 The mutant neuraminidase protein was more resistant to oseltamivir than was the wild-type protein by a factor of more than 400, confirming the phenotypic results.

Our results indicate that the same neuraminidase mutation (H275Y) is associated with oseltamivir resistance not only in seasonal H1N13 and avian H5N14 viruses but now also in 2009 pandemic H1N1 strains. We hypothesize that the presence of subtherapeutic levels of oseltamivir at a time when viral replication had already begun was an important factor that led to the emergence of the resistant virus in the father of our index patient. Other oseltamivir-resistant strains of 2009 H1N1 virus detected during postexposure prophylaxis have been reported to the World Health Organization.5

These observations support the need for limiting the indications for postexposure prophylaxis. It also seems reasonable to rapidly convert prophylactic (once daily) regimens to therapeutic (twice daily) regimens as soon as influenza-like symptoms develop in a patient receiving prophylactic treatment. Monitoring for the H275Y mutation during outbreaks of 2009 H1N1 virus is important in order to rapidly identify transmission events that could lead to large-scale dissemination of an oseltamivir-resistant 2009 H1N1 virus, similar to what occurred with recent H1N1 virus seasonal strains.3

Mariana Baz, M.Sc.
Yacine Abed, Ph.D.
Jesse Papenburg, M.D.
Xavier Bouhy, B.Sc.
Marie-Ève Hamelin, Ph.D.
Guy Boivin, M.D.
Centre Hospitalier Universitaire de Québec
Quebec, QC, Canada
guy.boivin@crchul.ulaval.ca

Financial and other disclosures provided by the authors are available with the full text of this letter at NEJM.org.

This letter (10.1056/NEJMc0910060) was published on November 11, 2009, at NEJM.org.

References

1. Updated interim recommendations for the use of antiviral medications in the treatment and prevention of influenza for the 2009-2010 season. Atlanta: Centers for Disease Control and Prevention. (Accessed November 9, 2009, at http://www.cdc.gov/h1n1flu/recommendations.htm.)
2. Abed Y, Goyette N, Boivin G. A reverse genetics study of resistance to neuraminidase inhibitors in an influenza A/H1N1 virus. Antivir Ther 2004;9:577-581. [Web of Science][Medline]
3. Dharan NJ, Gubareva LV, Meyer JJ, et al. Infections with oseltamivir-resistant influenza A(H1N1) virus in the United States. JAMA 2009;301:1034-1041. [Free Full Text]
4. de Jong MD, Tran TT, Truong HK, et al. Oseltamivir resistance during treatment of influenza A (H5N1) infection. N Engl J Med 2005;353:2667-2672. [Free Full Text]
5. Antiviral use and the risk of drug resistance: pandemic (H1N1) 2009 briefing note 12. Geneva: World Health Organization, September 25, 2009. (Accessed November 9, 2009, at http://www.who.int/csr/disease/swineflu/notes/h1n1_antiviral_use_20090925/en/index.html.)

[돼지독감] 2008-2009절기 전 세계 A(H1N1)형 인플루엔자 타미플루 내성

건강과대안 — Thu, 08 Oct 2009 21:00:05 +0000

2008-2009절기 전 세계 A(H1N1)형 인플루엔자바이러스의 Oseltamivir 내성현황

Influenza A(H1N1) virus resistance to oseltamivir – Fourth quarter 2008 to 31 January 2009

질병관리본부 국립보건연구원 인플루엔자바이러스팀

출처 : 주간건강과질병, 2009-04-03 /제2권 14호, 질병관리본부

2008년 1월 노르웨이에서 A(H1N1)형 인플루엔자바이러스에서 oseltamivir에 대한 내성주 발생이 보고된 후, 현재까지 내성주 발생이 전세계적으로 계속 증가하고 있다. 2007년 4분기에서 2008년 1분기까지의 내성율은 유럽 지역에서 25%로 가장 높았으며 전체적으로는 15%의 내성율을 보였다. 이어 2008년 2분기에서 3분기까지는 아프리카 지역이 89%의 높은 내성율을 나타냈으며, 전 세계 평균 내성율도 44%로 이전 분기보다 3배 정도 증가하였다.
WHO가 2009년 3월 18일자로 발표한 2008-2009 절기(2008년 10월-2009년 1월) 내성 분석 결과를 살펴보면, 총 30개국에서 1,362주의 A(H1N1)형 인플루엔자바이러스에 내성 검사를 실시한 결과, 95% (1,291/1,362)의 분리주에서 oseltamivir에 대한 내성이 확인되었다. 특히 캐나다(100%, 52/52), 홍콩(90%, 72/80), 일본(100%, 420/422), 한국(100%, 268/269), 미국 (98%, 237/241)에서 높은 내성율이 확인된 반면, 중국은 14%(6/44)로 상대적으로 낮은 내성율을 나타냈다. 유럽 지역은 A(H1N1)형의 유행 수준은 낮았으나 내성율은 높게 나타났다 [프랑스(100%, 12/12), 독일(99%, 66/67), 아일랜드(90%, 9/10), 이탈리아(100%, 16/16), 스웨덴(92%, 11/12), 영국(98%, 61/62)].
전 세계 분기별 A(H1N1)형 내성주 발생 현황은 Table 1과 같다.

본 기사는 WHO, Epidemic and Pandemic Alert and Response(EPR)의 ‘Influenza A(H1N1) virus resistance to oseltamivir – Fourth quarter 2008 to 31 January 2009 (18 March, 2009)를 정리한 것이며 원문은 http://www.who.int/csr/disease/influenza/
h1n1-table/en/에서 확인하실 수 있습니다. 또한 국내 인플루엔자바이러스의 내성 관련 자료는 인플루엔자 표본감시 소식지(2009년도 제8주, http://dis.cdc.go.kr/influenza)에서 확인하실 수 있습니다.

타미플루 내성 신종플루 인간전염 가능성

건강과대안 — Thu, 08 Oct 2009 18:26:19 +0000

일본에서 타미플루를 복용한 적이 없는 10대 여성에게서 타미플루 내성 인플루엔자 A H1N1 바이러스가 검출되었다는 소식입니다. 일본은 세계에서 타미플루의 오남용이 가장 심각한 나라로 2008년까지 전세계에서 판매된 타미플루의 70~80%를 소비한 바 있습니다. 지난 겨울 일본의 계절성 독감 내성조사에서도 타미플루에 대한 내성이 100%에 이르는 것으로 보고되기도 했습니다.

아직까지 돼지독감(인플루엔자 A H1N1 ) 바이러스의 돌연변이나 내성 바이러스가 병독력이 강력해져 치사율이 심각하게 높아졌다는 보고가 없는 상태이긴 하지만… 인플루엔자 바이러스의 병독력이 강해질 경우 타미플루가 무용지물이 되는 것은 시간문제일 가능성이 높다고 생각합니다.

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타미플루 내성 신종플루 인간전염 가능성
타미플루 미복용 일 10대 여성에게서 발견

출처 : 한겨레신문: 2009-10-08 오전 09:51:13

세계 각지에서 인플루엔자 A[H1N1](신종플루) 환자가 계속 증가하는 가운데 일본에서 항바이러스제인 타미플루 복용 사실이 없는 환자에게서 이 약에 대한 내성을 가진 신종플루가 발생했다.

세계 각지에서 인플루엔자 A[H1N1](신종플루) 환자가 계속 증가하는 가운데 일본에서 항바이러스제인 타미플루 복용 사실이 없는 환자에게서 이 약에 대한 내성을 가진 신종플루가 발생했다.

일본 후생노동성은 7일 한 10대 여성에게서 이런 사례가 나타났다면서, 타미플루 내성 바이러스가 최초로 인간 대 인간으로 전염되었을 가능성이 있다고 밝혔다.

일본 국립전염병 연구소도 6일 이 여성에게서 발견된 변종 바이러스가 타미플루에 대한 반응으로 나타난 것이 아니라는 보건연구원의 분석결과를 공식 발표했다.

이 여성은 지난 8월 22일 발열 증상을 보여 다음날 흡입용 항바이러스제인 리렌자 치료를 받고 정상체온을 회복했다.

후생노동성 측은 아직 이 여성에게서 타인으로 신종플루가 전염된 사례는 없었다고 밝혔다.

이미 일본에서 타미플루에 대한 내성을 가진 신종플루 발병 사례는 7건이 있었으나, 모두 타미플루를 투여한 적이 있는 환자에게서 나타난 것이다.

한편, 케냐에서는 대형 난민촌 지역 두 군데에서 총 21건의 신종플루 사례가 발생해 국제구조위원회(IRC)가 긴급 구호계획을 가동했다.

또 오스트리아는 이달 말부터 의료진에 대한 접종을 시작으로 국가 단위의 신종플루 백신 접종에 들어간다.

(도쿄.빈.나이로비 교도.AP.신화=연합뉴스) realsonga@yna.co.kr

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Tamiflu-resistant new flu detected in patient with no record of Tamiflu use

출처: japantoday Thursday 08th October, 02:40 AM JST
http://www.japantoday.com/category/national/view/tamiflu-resistant-new-flu-detected-in-patient-with-no-record-of-tamiflu-use

TOKYO —

A genetic mutation of the new strain of influenza A virus resistant to Tamiflu has been detected in a woman who has not been given the anti-viral drug, health authorities said Wednesday. The Health, Labor and Welfare Ministry said the incident could mark the first case of a human-to-human infection of the Tamiflu-resistant H1NI flu virus.

Seven cases of Tamiflu-resistant new flu were reported in Japan in the past. But patients in all of the cases had a record of using Tamiflu, one of two anti-viral drugs deemed as the last line of defense against the influenza A virus that mutated into infecting humans. Another anti-flu drug is Relenza. The woman in question was administered Relenza a day after she developed a fever on Aug 22. Her temperature dropped to normal levels the following day.

The health institute in Sapporo, Hokkaido Prefecture that analyzed a viral specimen taken from the woman, detected the genetic mutation that does not respond to Tamiflu on Sept. 25. The finding was confirmed by the National Institute of Infectious Diseases on Tuesday.

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Japan Tamiflu-resistant H1N1 teen had no Tamiflu record

출처 : Interactive Investor - 2009-10-08 03:25
http://www.iii.co.uk/news/?type=afxnews&articleid=7563469&subject=general&action=article

TOKYO, Oct 8 (Reuters) – A genetic mutation of H1N1 swine flu that is resistant to the antiviral drug Tamiflu has been detected in a Japanese teenager who had not previously been treated with the drug, a Japanese health official said.
The case could mark Japan’s first instance of person-to-person transmission of a Tamiflu-resistant strain of the H1N1 flu but Health Ministry official Takeshi Enami said there was still insufficient evidence to confirm that.
“We cannot deny that this could be person-to-person transmission, but we are not able to reach that conclusion,” Enami said. Japan has had eight cases of new H1N1 patients who were resistant to Tamiflu, he added.
The Geneva-based World Health Organisation (WHO) said in late September that drug-resistant pandemic flu viruses had appeared infrequently and there was no evidence that they were spreading, but that further cases were likely.
The mutation was detected by health officials in Sapporo, northern Japan, in a teenage girl who had developed a fever on Aug. 22. She was given GlaxoSmithkline’s Relenza and recovered a day later, the ministry said in a statement.
The detected mutation did not worsen the virus, nor were there signs of an unusual rise in new H1N1 cases nearby, it said.
The risk of resistance is higher in patients who suffer from weak immune systems and have already been treated with Tamiflu, manufactured by Roche Holding under license from Gilead Sciences.
It is also high in people who are treated with antivirals as a precaution after exposure to someone with influenza but nevertheless develop the disease.

(Reporting by Linda Sieg and Yoko Nishikawa; Editing by Rodney Joyce and Edwina Gibbs)

((linda.sieg@thomsonreuters.com; 81-3-6441-1887; Reuters Messaging: linda.sieg.reuters@reuters.com)) Keywords: FLU/JAPAN TAMIFLU Keywords: FLU/JAPAN TAMIFLU (If you have a query or comment on this story, send an email to news.feedback.asia@thomsonreuters.com)

[돼지독감] WHO, 타미플루 예방적 투여 경고… 내성사례 원인

건강과대안 — Sat, 26 Sep 2009 16:50:02 +0000

WHO warns against preventative use of flu drugs

출처 : AFP Sep 25, 6:53 am ET

GENEVA (AFP) – The World Health Organisation said Friday that anti-viral drugs should not be used to prevent swine flu, noting that almost half of drug resistance cases were linked to use of the medication before infection.

“The risk of resistance is… considered higher in people who receive oseltamivir for so-called ‘post-exposure prophylaxis‘ following exposure to another person with influenza and who then develop illness despite taking oseltamivir,” said the UN agency in a statement.

Oseltamivir is more commonly known as Tamiflu, and is the drug recommended by the WHO in swine flu treatments.

The UN agency said that 12 out of 28 cases of drug resistance to Tamiflu has been linked to prophylactic use.

Six other resistance cases occurred in patients with severe immunosuppression and four occurred in those who were using Tamiflu as a treatment.

A further two resistance cases were identified in people who were neither using Tamiflu for prophylactic nor treatment, said the WHO, which added that those who show resistance to Roche’s Tamiflu should then take an alternative anti-viral, GlaxoSmithKline‘s Relenza.

Overall, the number of drug-resistance cases were “sporadic and infrequent,” said the WHO.

“In general, WHO does not recommend the use of anti-viral drugs for prophylactic purposes,” it added.

“For people who have had exposure to an infected person and are higher risk of developing severe or complicated illness, an alternative option is close monitoring for symptoms, followed by prompt early anti-viral treatment should symptoms develop,” it said.

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“타미플루 예방용 사용 안돼”< WHO >

바이러스 변형안돼..백신 효과적일것”

출처 : 연합뉴스 2009/09/26 10:06
http://www.yonhapnews.co.kr/culture/2009/09/26/0911000000AKR20090926029400009.HTML?template=2087

(제네바 AFP=연합뉴스)세계보건기구(WHO)는 25일 신종플루를 예방하기 위해 치료용 항바이러스제인 오셀타미비르(타미플루)를 사용할 경우 내성을 유발할 수 있다며 타미플루를 예방용으로 사용해서는 안된다고 경고했다.

   WHO는 타미플루에 대한 내성 사례의 약 절반이 신종플루 감염 이전에 이를 사용한 것과 연계돼 있다면서 감염된 사람과 접촉한 후 예방적 차원에서 타미플루를 사용하거나, 타미플루를 사용한 후에도 신종플루에 감염된 경우 내성 위험이 높다고 지적했다.

   WHO는 타미플루에 대한 내성이 보고된 28건 중 12건이 타미플루의 사전 사용과 관련이 있는 것으로 나타났으며 다른 6건은 심각한 면역억제 증상의 환자에게서, 4건은 타미플루를 치료제로 사용한 경우에서 각각 보고됐다고 밝혔다.

   WHO는 이에따라 로슈사의 타미플루에 내성을 보이는 환자는 대체 항바이러스제로 글락소스미스클라인사의 ‘릴렌자’(Relenza)를 사용해야한다고 밝혔다.

   WHO는 내성 사례가 산발적이고 드문 경우이나 ‘전반적으로’ 예방적 목적의 항바이러스제 사용을 권고하지 않는다고 거듭 강조했다.

   WHO는 신종플루 감염자와의 접촉 후 발병할 위험성이 높은 경우에는 우선 증상을 면밀히 관찰한 후 만약 증상이 발생할 경우 신속히 항바이러스제를 사용하는 것이 대안이라고 덧붙였다.

   한편 미 보건당국은 이날 신종플루 바이러스(H1N1) 유전자 구조가 변형되지 않았으며 개발 중인 예방백신과 ‘훌륭한 조합’을 이룰 것이라고 밝혔다.

   헬스데이뉴스에 따르면 질병통제예방센터(CDC)의 토머스 프리든 소장은 분석결과 H1N1 바이러스의 유전자가 변형되지 않은 것으로 나타났으며 이는 “정말 좋은 소식”이라면서 조만간 공급될 백신이 예방효과를 발휘할 것이라고 밝혔다.

   프리든 소장은 또 신종플루가 미 50개주 전역으로 확산되고 있지만 대부분은 통상적인 계절성 감기 수준이라고 덧붙였다.

   yjyoo@yna.co.kr