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[BMJ]영국 2000명당 1명꼴 변형프리온 보유

건강과대안 — Fri, 18 Oct 2013 01:49:50 +0000

한겨레신문의 오철우 기자가 광우병(BSE) 및 인간광우병(vCJD)과 관련하여 BMJ사설을 번역하여 인터넷한겨레에 올렸습니다. 기사와 BMJ저널 원문을 함께 첨부하니 참고하시기 바랍니다.

기사의 원문출처는 아래와 같습니다.

http://scienceon.hani.co.kr/125511?_fr=mb2

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“영국 2000명당 1명꼴 변형 프리온 보유”

오철우 2013. 10. 17

32000명 맹장시료 조사, 16명서 변형프리온 양성반응 확인

2004년 조사의 2배…“실제발병과 별개로 보유자 확산 우려”

“변형 CJD는 얼마나 퍼져 있는가?” -BMJ 사설 번역 (아래)

» ‘인간광우병’으로 불리는 변형 크로이츠펠트-야콥병(vCJD)이 발병한 뇌 조직의 현미경 영상. 출처/ Wikimedia Commons

영국에서 대략 2000명당 1명꼴로 인간광우병(‘변형CJD’)의 원인 단백질인 변형 프리온을 몸에 지니고 있는 것으로 추정된다고 영국의 한 연구팀이 최근 밝혔다. 이런 수치는 영국의 전국 41개 병원에서 얻은 3만2441명 환자의 맹장 시료를 분석해 얻은 것으로, 지금까지 알려진 ‘4000명당 1명꼴’ 수치와 비교할 때 변형 프리온 보유자가 영국내에 더 많을 수 있음을 보여준다.

영국 의학전문 학술지 <브리티시 메디컬 저널(BMJ)>은 14일 “영국 2000명당 1명꼴로 변형 CJD 단백질 보유 추정” 제목의 보도자료에서 이런 내용을 전하면서 “이번 조사에서는 변형 프리온 단백질이 이전에 알려진 것보다 더 넓은 연령층에서, 모든 유전자 형에서 발견됐다”고 밝혔다. 연구논문과 함께 실린 저널의 사설은 ”변형CJD은 이제 지나간 뉴스인가? 이번에 발표된 논문은 그렇지 않은 이유를 명확히 보여주는 데 도움을 준다”면서 “실제 발명은 드물다 해도 감염(infection)은 이에 비해 자주 일어나는(common) 것으로 보인다”고 풀이했다. 사설은 이어 ‘이처럼 감염이 상대적으로 널리 퍼져 있을 수 있으므로 의료진은 CJD의 ‘증가한 위험’에 처해 있다고 여겨지는 환자 보호를 위해 어떤 공중보건 조처들이 필요한지 이해해야 한다’고 주장했다. “소 해면상 뇌증 질병의 가축 유행 이후 인간 맹장에 퍼진 변형 프리온 단백질: 대규모 조사”" 제목의 이번 연구 논문에는 영국 국가감염병감시통제센터의 노엘 길(O Noel Gill)과 유니버시티칼리지의 세바스찬 브랜드너(Sebastian Brandner) 교수를 비롯해 영국내 신경학·신경병리학 연구자들이 저자로 참여했다.

변형 크로이츠펠트-야코프병(vCJD), 또는 이른바 ‘인간광우병’은 광우병 소에 있던 변형 프리온을 사람이 섭취했을 때 생기는 치명적인 퇴행성 뇌질환으로 1996년에 공식 확인됐으며, 자연적으로 발병하는 산발성 크로이츠펠트-야코프병(sCJD)과 비슷하면서도 여러 특징에서 확연히 달리 이런 이름을 얻었다. 광우병 소에 있던 변형 프리온이 사람 몸에 전달될 때 체내의 정상 프리온과 만나 정상 프리온의 단백질 접힘 구조를 서서히 변형 프리온의 구조로 변형함으로써 뇌 질환을 일으킨다는 것이 정설이다. 영국에선 1980년대 말과 1990년대 초 가축소에서 대규모 광우병 사태가 발생하면서, 오염된 소고기를 먹은 이들 중에서 인간광우병 환자들이 잇따라 나타났다. 그러나 실제 발병이 확인된 환자는 상대적으로 적어 현재까지 177건이 보고됐다. 변형 프리온이 실제 인간광우병을 일으키기까지 잠복기가 얼마나 되는지, 일부 유전자 형은 변형 프리온을 보유해도 발병하지 않는지는 아직 규명되지 않았다.

광우병 사태 이후에 영국에서는 얼마나 많은 사람들이 변형 프리온을 몸에 지니고 있는지를 두고서 조사 연구가 계속 진행돼 왔다. 최근까지 가장 널리 알려진 조사결과는 2004년 발표된 ‘4000명당 1명꼴’이었다. 이후에 좀 더 면밀한 조사가 필요하다는 의견이 제기되면서 이번 연구팀은 2000~2012년 전국 41개 병원에서 맹장 절제 수술을 받은 익명 3만2441명의 맹장 시료를 확보해 분석했고 거기에서 16명 시료가 변형 프리온 양성 반응을 나타냄을 확인했다. 2000명당 1명꼴이다.

이번 조사에서는 몇 가지 특징이 눈에 띄었다. 논문의 주요 내용을 소개하는 저널의 보도자료를 보면, 이번 조사에서는 변형 프리온 보유 비율에서 연령이나 지역 별로 큰 차이가 나타나지 않았다. 또한 변형 프리온에 특별히 취약한 유전자 형도 확인되지 않았다고 한다. 본래 우리 몸에서 정상 기능을 하는 정상적 프리온 단백질의 유전자 형을 분류할 때, 이미 발병한 177명 환자의 유전자 형은 모두 ‘엠엠(MM)형’인 것으로 나타났는데 이번 조사에선 변형 프리온 보유자 16명의 유전형에서는 ‘브이브이(VV)형’이 가장 많이 나타났다고 한다. 즉, 프리온 단백질 감염에는 유전자 형별로 뚜렷한 차이가 없는 것으로 보인다는 것이다. 저널은 변형 프리온을 보유하면서 발병하지 않은 VV형이 더 긴 잠복기를 지니는지, 또는 임상적 발병으로 나아가지 않는지는 규명되지 않았다고 덧붙여 전했다.

영국에서 발행되는 과학저널 <네이처>와 일간신문 <가디언>은 이번에 제시된 ‘2000명당 1명꼴’ 수치가 이전 조사의 ‘4000명당 1명꼴’ 수치와 비교할 때 크게 봐서 대체로 비슷하며 일치하는 것으로 볼 수 있다는 전문가 견해를 전했다. 특별히 놀랄 만한 수치는 아니라는 것이다. 또한 변형 프리온 보유자한테서 곧바로 인간광우병이 발병하는 것은 아니며, 상당히 긴 잠복기를 거치거나 실제 발병으로 나아가지 않을 수도 있는 불확실성이 여전히 존재한다고 전했다. 그렇더라도 변형 프리온 보유자가 기존에 알려진 것보다 더 많을 수 있으며 변형 프리온이 계속 수혈이나 외과수술 장비 오염 등으로 다른 이한테 전달돼 변형 프리온 보유가 점점 더 확산하는 사태는 막아야 하기에, 영국 보건 당국은 지금보다 더 강화되고 다각적인 공중보건 대책을 마련해야 할 것으로 보인다.◑

[번역] BMJ 사설: 롤랜드 새먼(Roland Salmon)

변형 크로이츠펠트-야콥병은 얼마나 퍼져 있는가?

질병은 드문 것으로 보이지만, “감염”은 이에 비해 자주 일어나는 듯하다.

(The disease seems rare but “infection” may be relatively common)

변형 크로이츠펠트-야콥병(vCJD)은 ‘소 해면상 뇌증(bovine spongiform encephalopathy)’, 또는 “광우병(mad cow disease)”이 인간에 나타난 경우를 말한다. 이는 주로 조직학적 외양(histological appearance) 때문에 해면상 뇌증으로 알려져 있으며 신경퇴행성 질병군의 하나이다. 동물과 사람을 괴롭히는 이런 질병들은 정상적인 세포 단백질인 프리온 단백질의 변형태(aberrant form)가 생겨나서 유해한 작용을 하면서 초래되는 것으로 널리 받아들여지고 있다. 소 해면상 뇌증(BSE)은 영국에서 가축전염병이 절정에 달한 해에 3만6000건의 발병 사례가 나타났을 정도로 자주 나타났다(common)(1992). 그렇지만 변형 CJD는 다행히도 드문 사례로 유지되고 있다. 영국에서 지금까지 177건 사례가 보고되었으며(다른 나라에선 51건, 그중 27건은 프랑스) 지난 2년 동안에는 1건만 나타났을 뿐이다.

그러면 변형 CJD은 이제 지나간 뉴스인가? 길(Gill)과 동료 연구팀이 발표한 이번 논문은 그렇지 않은 이유를 명확히 보여주는 데 도움을 준다. CJD의 일반형(usual)인 산발성 CJD은 20세기 초에 처음 보고되었는데, 지금은 연간 100만 명당 1명꼴로 발병하며 세계 곳곳에서 발견된다. 프리온 감염성(prion infectivity)을 비활성으로 만들기는 정말 어럽고, 산발성 CJD는 이미 오래 전인 1974년 발표된 사례연구들에서 신경외과 수술에 의해 전달될 수 있는(transmissible) 것으로 입증된 바 있다. 전달(transmission)은 사망자 뇌하수체(cadaveric pituitaries)에서 가져온 인간 성장 호르몬을 사용한 사람들한테서 CJD 전염(epidemic)이 나타난 사례에서 보듯이 중추신경계(central nervous system)에서 유래한 감염 물질의 주입이나 이식에 의해서도 일어날 수 있다.

변형 CJD과 관련해서는, 프리온 단백질과 관련한 질병이 림프세망조직(lymphoreticular tissue)에서 나타나기 때문에 주변 조직과 혈액을 통한 확산에 대해서도 우려가 제기된다. 변형 CJD는 발병 전의 기부자가 제공하는 혈액 성분이나 부산물에 의해서도 전달된다. 물론 외과수술에 의한 변형 CJD의 전달 사례가 확실하게 드러난 경우는 아직 보고된 적은 없다.

영국 보건 당국은 혈액 공급의 안전을 확보하기 위한 조처들(혈액의 백혈구 제거[leucodepletion], 특정 기부자의 배제, 영국외 지역에서 혈액 제품 수급 등), 그리고 외과수술 장비에 의한 수평적 전달의 위험성을 줄이기 위한 값비싼 조처들을 취해왔다. 이런 조처들이 얼마나 필수적이며 비용 대비 효과가 얼마나 큰지는 주로 영국에서 얼마나 많은 사람이 변형 CJD 프리온에 “감염”되었느냐에 따라 달라진다. 전문적 세팅을 갖춘 혈액 검사가 어떠해야 하는지 정해져(described) 있으나, 진단과 스크리닝에 널리 쓰일 수 있는 한번의 검사(이상적으론 두 번)는 아직 없고(elusive), 그래서 그런 접근법(approach)에 문제를 일으킬 수도 있다.

혈액 검사법이 없는 상황에서, 전체 인구 중 얼마나 퍼져 있는지를 파악하는 익명 조사(anonymised population prevalence surveys)가 맹장 절제술과 편도선 절제술을 통해 얻은 조직들을 사용해 수행된 바 있다. 변형 프리온 단백질(abnormal prion protein)이 편도선에는 거의 전혀 존재하지 않은 것으로 나타났지만, 맹장에 대한 이전 조사는 4000분의 1 정도로 펴져 있음을 보여주었다. [이번 조사에서] 길과 동료들은 3만 개 넘는 맹장 시료들에 대해 각고의 조사를 해온 길과 동료들이 2000분의 1 정도의 퍼져 있다는 수치에 도달했다. [이번 조사에서는] 변형 CJD의 임상사례들에서 나타난 것과는 달리, 특별한 연령층이나 특별한 지리적 지역도 영향의 차이를 나타내지 않았으며, 특별히 취약한 유전자 형도 식별되지 않았다. 영국에서 변형 CJD를 지닌 환자들의 최빈 사망 연령(a modal age at death)은 28세였으며, 잉글랜드 북부와 스코틀랜드에서 발병 진단이 더 많이 이뤄졌다. 확증 사례는 모두 프리온 단백질 암호화 유전자(PRNP)의 코돈 129에서 메티오닌 동종접합성(methionine homozygous)을 보여주는 것이었다(MM 유전형). [이번 조사에서] 맹장에 있는 프리온 단백질의 비정상적 침착(abnormal deposition)이 어떤 특징을 특정할 수 없는 발견(non-specific finding)일 뿐일지도 모른다. 따라서 [비정상적 침착의 빈도에 차이가 있는지 확인하기 위해서] 소 해면상 뇌증 출현 전인 1970년대와 이전 시기의 맹장 절제 조직도 후속 연구에서 추가로 검사되고 있는 중이다.

만일 변형 CJD 프리온 단백질의 “감염(infection)”이 자주 일어나는 것이라면, 사전예방 조처는 오랜 동안 적절하게 유지되어야 할 것이며, 의료진(clinicians)은 그 이면의 논리를 이해할 필요가 있다. 영국 공중보건 기관의 용어로 말하면 의료진은 이제 CJD의 ‘증가한 위험’에 처해 있다고 여겨지는 사람들을 만나게 될 것이다. 이들은 CJD를 지닌 누군가한테서 수혈받은 사람이거나 또는 CJD를 지닌 누군가한테 사용된 외과수술 장비로 수술 받은 사람들이다. 이런 사람들이 질병을 얻을 가능성은 충분히 크다고 여겨지며, 이들 자신이 이제는 다시 그 질병을 전파할 수 있다. 그러므로 이들이 수혈을 하는 것은 금지해야 하며, 프리온 단백질이 발견된 생체조직과 관련한 외과수술에서는 특별한 조처들이 마련되어야 한다. 지역 보건팀이나 감염통제팀한테서 조언을 구해야 한다. 지역 팀도 또한 일반적으로 감염 질환 감시 및 공중보건 통제 국가센터의 CJD 부문을 통해 더 많은 전문적 도움을 구하고자 할 것이다. 이 기관은 문제에 답하는 정보센터(clearing house for queries)로서 기능하면서 지역 팀들과 영국의 다양한 전문적 임상·연구팀을 연결할 수 있다.

끔찍하면서도 관심을 사로잡아온 이 질병에 관해, 특히 단백질 화학과 세포 수준에서, 우리는 이제 많은 것을 알게 되었지만, 여전히 중요한 물음은 많이 남아 있다. MM형과는 다른 유전자 형에서 변형 CJD의 질환 표현형과 자연 경로는 어떤 것인가? 다른 어떤 동물의 프리온 질병이 인수공통이 될 수도 있지는 않을까? 프리온 단백질에서 처음 확인된 복제 메커니즘은 이제 다른 일반의 신경퇴행성 질환에 관여하는 단백질들, 예컨대 알츠하이머병의 베타-아밀로이드(amyloid-β), 파킨슨병의 알파-시뉴클린(α-synuclein), 그리고 몇몇 다른 조건의 타우(tau) 같은 다른 단백질에서도 확인되고 있다. 이런 것들은 어느 정도의 빈도로 전달될 수 있을까? 전달 실험을 위한 동물 시설뿐 아니라 인간·가축 질병 감시와 병리학에 관한 전문성을 갖춘 영국의 프리온 연구 역량은 그런 물음에 답할 만큼 잘 갖춰져 있다. 후속 연구 투자가 중단된다면 이는 시기상조이다.

/ 원문은 BMJ 사설에서 읽을 수 있습니다.

(* 생물학 연구자인 독자 한 분이 오역과 직역문제를 지적해주셔서,

문장 일부를 다듬었습니다. 2013.10.17, 낮 12시25분) 오철우 기자 cheolwoo@hani.co.kr

@한겨레 과학웹진 사이언스온

[광우병] 신장, 피부, 난소, 자궁, 소화관 등 23개 장기에서 변형프리온이 검출된 미국의 인간광우병(vCJD) 사례 보고

건강과대안 — Sun, 31 Jan 2010 11:12:31 +0000

미국의 감베티 박사를 비롯한 미국, 이탈리아, 프랑스 학자들로 구성된 공동연구팀이 [PLoS ONE]에 최근 발표한 논문입니다.

미국에서 검사된 인간광우병(vCJD) 사례에서 프리온 단백질을 분해하는 프로티아제 효소에 저항을 보이는 특성 및 뇌 외에도 23개 기관이나 조직(림프세망계, 뇌하수체, 부신, 소화관, 뇌경막, 간, 췌장, 신장, 난소, 자궁, 피부 등)에서 변형 프리온 단백질(PrP^res) 이 검출되었다는 내용입니다.

*PD수첩 재판과 간접적으로 관련된 다음과 같은 내용도 나옵니다.

“인간광우병( vCJD)의 진단은 뇌 MRI와 편도조직을 통한 면역블로팅법 및 면역화학조직검사를 통해 이루어졌다.(The diagnosis of vCJD was made following brain magnetic resonance imaging and confirmed by immunoblot and immunohistochemistry of tonsil tissue)”

아레사 빈슨의 경우, 어머니의 인터뷰에 따르면 MRI 판독결과 인간광우병( vCJD) 의심진단을 내렸었고… 당시 편도조직을 통한 면역블로팅법 및 면역화학조직검사 결과는 나오지 않았다고 얘기한 바 있습니다.

** 면역블로팅법과 면역화학검사법에 의해 변형 프리온의 존재가 확인된 기관이나 조직 : 뇌, 뇌경막, 부신, 뇌하수체, 충수돌기, 직장, 자율신경절(autonomic ganglia), 망막, 혈관, 골격근, 결장, 척수신경절, 회장, 비장, 하행결장, 갑상선, 림프절, 편도, 시신경, 삼차신경절, 말초신경, 신장, 피부, 췌장

*** 변형 프리온이 검출되지 않은 조직이나 기관 : 상행결장, 유방, 횡격막, 십이지장, 식도, 심장, 좌폐, 우폐, 위, 기관, 방광

Synopsis of PrP^res analyses in the brain and other tissues.

위 표를 보면 뇌의 변형프리온 양을 100이라고 했을 때, 상대적인 변형프리온 양이 뇌경막의 경우 8.6, 뇌하수체 5.3, 부신 2.5, 자궁 0.6, 피부 0.07, 비장, 회장, 림프세망계, 췌장, 간, 난소, 하행결장, 신장 0.07 이하라고 합니다.

이번 사례의 환자는 13세까지 영국에서 거주하였으며, 1992년 미국으로 이민을 갔는데, 22세 때인 2001년 11월 초에 우울증, 정서불안, 기억력 소실 증상이 나타났습니다. 1개월 후 불수의적 운동, 보행곤란, 뇨실금 증상이 나타났습니다. 3개월 후 운동결손 및 인지결손이 악화되었으며, 정신착란, 환청, 발음장애, 운동완서(bradykinesia), 경직 증상이 나타났습니다.

인간광우병(vCJD) 진단은 MRI와 편도조직에 대한 면역블로팅 및 면역조직화학검사를 통해 이루어졌습니다.

그녀는 말라리아 치료제인 퀴나크린(quinacrine, 상품명 아테브린)을 3개월 동안 투여받았으며, 아주 미약하게 일시적인 증상개선만을 보였습니다. 그녀는 임상증상이 발현된 지 32개월 후인 2004년 6월 사망했습니다.

이 환자의 경우 2가지 특징이 있었는데, 첫째 발병기간이 32개월로 아주 길었으며(영국의 인간광우병 환자의 경우 평균 14개월이었으므로 발병기간이 2배 이상 길었음), 둘째 전형적인 해면상 변성이 나타나지 않았습니다.

신장이나 피부 등 23개 기관이나 장기에서 변형 프리온 단백질이 검출되었다는 연구결과는 광우병 및 인간광우병이 현재까지 안전하다고 알려진 부위를 통해서도 전염될 가능성이 있다는 사실을 시사해준다고 생각합니다.

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Multiorgan Detection and Characterization of Protease-Resistant Prion Protein in a Case of Variant CJD Examined in the United States

출처 : PLoS ONE • on January 22, 2010
http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0008765?utm_source=feedburner&utm_medium=feed&utm_campaign=Feed%3A+plosone%2FPLoSONE+%28PLoS+ONE+Alerts%3A+New+Articles%29

Silvio Notari¹^#, Francisco J. Moleres¹^#, Stephen B. Hunter², Ermias D. Belay³, Lawrence B. Schonberger³, Ignazio Cali¹, Piero Parchi⁴, Wun-Ju Shieh³, Paul Brown⁵, Sherif Zaki³, Wen-Quan Zou¹, Pierluigi Gambetti¹^*

1 Institute of Pathology, Case Western Reserve University, Cleveland, Ohio, United States of America, 2 Department of Pathology and Laboratory Medicine, Emory University Hospital, Atlanta, Georgia, United States of America, 3 National Center for Zoonotic, Vector-Borne, and Enteric Diseases, Center for Disease Control and Prevention, Atlanta, Georgia, United States of America, 4 Dipartimento di Scienze Neurologiche, Universita’ di Bologna, Italy, 5 CEA/DSV/iMETI/SEPIA, France

Background

Variant Creutzfeldt–Jakob disease (vCJD) is a prion disease thought to be acquired by the consumption of prion-contaminated beef products. To date, over 200 cases have been identified around the world, but mainly in the United Kingdom. Three cases have been identified in the United States; however, these subjects were likely exposed to prion infection elsewhere. Here we report on the first of these subjects.

Methodology/Principal Findings

Neuropathological and genetic examinations were carried out using standard procedures. We assessed the presence and characteristics of protease-resistant prion protein (PrP^res) in brain and 23 other organs and tissues using immunoblots performed directly on total homogenate or following sodium phosphotungstate precipitation to increase PrP^res detectability. The brain showed a lack of typical spongiform degeneration and had large plaques, likely stemming from the extensive neuronal loss caused by the long duration (32 months) of the disease. The PrP^res found in the brain had the typical characteristics of the PrP^res present in vCJD. In addition to the brain and other organs known to be prion positive in vCJD, such as the lymphoreticular system, pituitary and adrenal glands, and gastrointestinal tract, PrP^res was also detected for the first time in the dura mater, liver, pancreas, kidney, ovary, uterus, and skin.

Conclusions/Significance

Our results indicate that the number of organs affected in vCJD is greater than previously realized and further underscore the risk of iatrogenic transmission in vCJD.

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[광우병] 프리온 유전자 코돈 219 다형성과 저항성

건강과대안 — Tue, 03 Nov 2009 18:54:55 +0000

인간프리온단백질 유전자의 다형성에 관한 키타모토 박사팀의 연구결과입니다. 논문의 요지는 마우스를 사용한 동물실험 결과, 프리온 질병이 코돈 129 MM형에서 잘 걸리고 M과 V가 섞여있는 MV형은 잘 안걸리는 것처럼, 코돈 219에서도 EE형이나 KK형은 잘 걸리는데 EK형은 잘 안걸리는 것으로 나타났다는 내용입니다.

* 참고 : 코돈 219 Glu(E)/Lys(K)

219 다형성은 코카서스 인종에게는 나타나지 않았고… 일본인의 경우 E/E 86%, E/K(=Glu/Lys) 14%, K/K 0% … 한국인의 경우 E/E 92.06%, E/K(=Glu/Lys) 7.94%, K/K 0% .. 중국인의 경우… 한(漢)족 E/E 89.8%, E/K(=Glu/Lys) 10.2%, K/K 0%… 회(回)족 E/E 95.5%, E/K(=Glu/Lys) 4.5%, K/K 0%… 위그르족 E/E 97.8%, E/K(=Glu/Lys) 2.2%, K/K 0%로 나타났습니다.

그러나 219 다형성의 차이가 vCJD의 저항성의 차이로 해석될 수 있을 것인가에 대해서는 아직 결론을 내리기 힘들 것 같습니다.

학계에서는 117번 코돈의 유전자 다형성에 대해서도 관심을 가지고 있는데… A117A가 영국인에서는 11%, 독일인에서는 5.4%, 터기인에서는 5%, 위그르인에서는 1.3%가 나타난데 비해 한족, 회족, 일본인, 타이인에게서는 이러한 돌연변이가 나타나지 않았다고 보고되어 있습니다. (Geng-Fu Xiao et al, ‘Polymorphisms of the PRNP gene in Chinese populations and the identification of a novel insertion mutation’, European Journal of Human Genetics (2004) 12, 867–870)

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Human Prion Protein (PrP) 219K Is Converted to PrPSc but Shows Heterozygous Inhibition in Variant Creutzfeldt-Jakob Disease Infection*

Masaki Hizume‡§1,
Atsushi Kobayashi‡1,
Kenta Teruya¶,
Hiroaki Ohashi∥,
James W. Ironside**,
Shirou Mohri‡‡ and
Tetsuyuki Kitamoto‡2

+ Author Affiliations
‡Division of CJD Science and Technology, ¶Division of Prion Biology, Department of Prion Research, Tohoku University Graduate School of Medicine, Sendai 980-8575, Japan, the ∥Central Institute for Experimental Animals, Kawasaki 216-0011, Japan, the **National CJD Surveillance Unit, Western General Hospital, Edinburgh EH4 2XU, United Kingdom, the ‡‡Prion Disease Research Center, National Institute of Animal Health, Tsukuba 305-0856, Japan, and the §Department of Neurology and Neurological Science, Graduate School, Tokyo Medical and Dental University, Bunkyo-ku, Tokyo 113-8519, Japan

2 To whom correspondence should be addressed: Division of CJD Science and Technology, Dept. of Prion Research, Tohoku University Graduate School of Medicine, 2-1 Seiryo, Aoba, Sendai 980-8575, Japan. Tel.: 81-22-717-8143; Fax: 81-22-717-8148; E-mail: kitamoto@mail.tains.tohoku.ac.jp.

출처 : http://www.jbc.org/content/284/6/3603.abstract

Abstract

Prion protein gene (PRNP) E219K is a human polymorphism commonly occurring in Asian populations but is rarely found in patients with sporadic Creutzfeldt-Jakob disease (CJD). Thus the polymorphism E219K has been considered protective against sporadic CJD. The corresponding mouse prion protein (PrP) polymorphism variant (mouse PrP 218K) is not converted to the abnormal isoform (PrPSc) and shows a dominant negative effect on wild-type PrP conversion. To define the conversion activity of this human molecule, we herein established knock-in mice with human PrP 219K and performed a series of transmission experiments with human prions. Surprisingly, the human PrP 219K molecule was converted to PrPSc in variant CJD infection, and the conversion occurred more efficiently than PrP 219E molecule. Notably the knock-in mice with PRNP codon 219E/K showed the least efficient conversion compared with their hemizygotes with PRNP codon 219E/0 or codon 219K/0, or homozygotes with PRNP codon 219E/E or codon 219K/K. This phenomenon indicated heterozygous inhibition. This heterozygous inhibition was observed also in knock-in mice with PRNP codon 129M/V genotype. In addition to variant CJD infection, the human PrP 219K molecule is conversion-competent in transmission experiments with sporadic CJD prions. Therefore, the protective effect of PRNP E219K against sporadic CJD might be due to heterozygous inhibition.

Footnotes

↵3 The abbreviations used are: CJD, Creutzfeldt-Jakob disease; vCJD, variant CJD; sCJD, sporadic CJD; PrP, prion protein; PrPC, normal cellular isoform of PrP; PrPSc, abnormal isoform of PrP; FDC, follicular dendritic cell; PRNP, human prion protein gene; prnp, murine prion protein gene.

↵* This work was supported by the Promotion of Fundamental Studies in Health Science of National Institute of Biomedical Innovation (to H. O., S. M., and T. K.), a grant from the Ministry of Health, Labor, and Welfare (to A. K., S. M., and T. K.), and a Grant-in Aid for Scientific Research from the Ministry of Education, Culture, Sports, Science and Technology (to A. K. and T. K.). The costs of publication of this article were defrayed in part by the payment of page charges. This article must therefore be hereby marked “advertisement” in accordance with 18 U.S.C. Section 1734 solely to indicate this fact.

↵ The on-line version of this article (available at http://www.jbc.org) contains supplemental Figs. S1–S4.

↵1 Both authors contributed equally to this work.

Received December 9, 2008.

The American Society for Biochemistry and Molecular Biology, Inc.